【東大新聞網6月26日電】（通訊員 生萱）2023年6月22日，國際頂級學術期刊《Angewandte Chemie-International Edition》在線發表了AG真人娱乐數字醫學工程全國重點實驗室/生物科學與醫學工程學院梁高林教授課題組的研究成果，文章标題為《Tandem Guest-Host-Receptor Recognitions Precisely Guide Ciprofloxacin to Eliminate Intracellular Staphylococcus aureus》。該項研究基于前期CBT-Cys點擊反應的研究基礎，首次提出了一種客體-主體-配體串聯識别的策略（Tandem Guest-Host-Receptor Recognitions），引導環丙沙星在感染的巨噬細胞内精準遞送、智能組裝及響應性釋放，從而實現胞内金黃色葡萄球菌的高效清除。（Angew. Chem., Int. Ed.2022, DOI: 10.1002/anie.202306427）。
細胞内隐匿的金黃色葡萄球菌與多種嚴重（甚至緻命）的感染疾病相關，如皮膚和軟組織感染、肺炎、敗血症和心内膜炎等。抗生素是目前臨床上治療細胞内金黃色葡萄球菌感染的首選。然而，由于宿主細胞的細胞膜屏障和外排泵等的存在，直接使用抗生素的治療效果往往不佳，并且容易産生耐藥。針對這一難題，AG真人娱乐梁高林教授團隊合成了一種環丙沙星-多肽偶聯分子Cip-CBT-Ada（見上圖）。該分子由以下幾個部分組成：1）抗生素環丙沙星；2）CBT和StBu保護的Cys，用于CBT-Cys點擊反應；3）半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1，一種感染過程中過度表達的酶）特異性識别的多肽底物YVAD；4）客體分子金剛烷（Ada）。首先，作者通過紫外-可見滴定實驗，驗證了Cip-CBT-Ada可以通過客體-主體識别作用與甘露糖七取代的β-環糊精（CD-M）結合形成超分子Cip-CBT-Ada/CD-M。細胞實驗表明，Cip-CBT-Ada/CD-M可以利用環糊精上的局部高甘露糖密度，通過多價态配體-受體識别作用特異性靶向巨噬細胞。接着，Cip-CBT-Ada/CD-M在胞内Caspase-1和谷胱甘肽的激活下，發生CBT-Cys點擊反應生成環狀二聚體Cip-Dimer并進一步原位自組裝形成環丙沙星納米粒子Nano-Cip。最終，環丙沙星納米粒子Nano-Cip在酯酶的作用下持續、緩慢釋放環丙沙星，從而高效殺滅胞内金黃色葡萄球菌。作者通過體内外實驗證實了，與遊離環丙沙星和Cip-CBT-Ada單體相比，超分子Cip-CBT-Ada/CD-M具有更強的胞内細菌清除和炎症治療的能力。該工作為胞内細菌感染的抗生素治療提供了一種新的思路和策略。
該論文共同第一作者是AG真人娱乐副研究員占文俊博士、博士生徐玲玲和碩士生劉智宇。通訊作者為AG真人娱乐首席教授/數字醫學工程全國重點實驗室副主任梁高林教授。該研究得到了科技部重點研發計劃，國家自然科學基金重點項目和青年科學基金項目的資助。
附文章鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202306427
供稿：生物科學與醫學工程學院
